Pence ủng hộ Thượng nghị sĩ Ted Cruz của bang Texas trong cuộc bầu cử sơ bộ của đảng Cộng hòa năm 2016.[2] Donald Trump đã cân nhắc Pence ứng cử viên Phó Tổng thống của ông cùng với 2 người khác là Thống đốc Chris Christie và cựu Chủ tịch Hạ viện Newt Gingrich. Báo Indianapolis Star ngày 14 tháng 7 nói rằng Pence sẽ kết thúc chiến dịch tái tranh cử chức Thống đốc của ông và chấp nhận đề cử Phó Tổng thống của đảng Cộng hòa để thay thế.[5] Điều này đã được thông báo rộng rãi ngày 14 tháng 7 năm 2016. Ngày hôm sau, Trump đã chính thức công bố trên Twitter rằng Pence sẽ là bạn đồng hành của ông.[6][7][8][9] Ngay sau khi công bố, Pence nói rằng ông "rất ủng hộ cái mà được Donald Trump gọi là tạm đình chỉ nhập cư từ các nước mà ảnh hưởng khủng bố và tác động đại diện cho một mối đe dọa đối với Hoa Kỳ".[10] Pence nói rằng ông "hoàn toàn" ủng hộ với đề nghị xây dựng một bức tường với Mexico của Trump, ông nói rằng Mexico "hoàn toàn" sẽ trả tiền cho nó.[11]